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流动化学和陆续处置:比以往更主流!

 更新功夫:2025-03-30 点击量:1588
      美国化学会(ACS)旗下期刊《Organic Process Research & Development》在其2024年的特刊《Flow Chemistry Enabling Efficient Synthesis 2024》中登载了题为《Flow Chemistry and Continuous Processing: More Mainstream than Ever!》的文章 ,为读者提供了流动化学和陆续处置技术在现代工业中日益增长的沉要性和利用的全面概述 ,并会商了这些技术若何变得越来越主流。
文章强调了流动化学和陆续处置技术若何被宽泛选取 ,并在精密化学品、农用化学品和造药行业中阐扬着关键作用;并强调了学术钻研在流动化学中的沉要性 ,以及若何通过教育和培训为工业界提供纯熟的流动化学人才。同时 ,文章也清澈地通报了工业界与学术界在陆续流动化学领域中的互补合作关系。
  一、陆续造作越来越主流
  文中写到 ,陆续造作(CM)此刻能够被视为一种主流技术 ,宽泛利用于精密化学品、农用化学品和造药行业。此刻 ,遇到具备流动反映经验的(本科)学生或博士后已经变得司空见惯 ,流动化学中在学术钻研的沉要性 ,这对于在劳动力方面提供受过陆续造作培训的新人才至关沉要 ,但公司也必须持续投资于现有员工的培训和教育 ,以维持对陆续造作领域的主题技术知识的把握。无可辩论的是 ,只管工业领域化学家时时在多多陆续流动概想方面提供着辅导力 ,但他们也时时依赖学术界来开创新的反映或设备类型 ,并引入这些新步骤来解决工业中的问题。这能够带来沉要的学术-工业合作 ,除了培训具备陆续造作知识的学生表 ,还有助于加快大学中很多钻研的进展。
  在占有自己造作能力的造药公司中 ,很多甚至大无数公司最近都铺排了专门从事流动过程的部门某人员。只管这一事实令人鼓励 ,但仍有可能未能充分利用陆续造作技术的潜力 ,以实现更宽泛的创新和改进。很多农用化学品和造药公司将先进中央体造备表包出去 ,只留最后的关键步骤在公司内部进行 ,这些步骤通;Ц丛有越系。在最一分娩步骤之前 ,陆续造作(CM)的上游环节存在着巨大的机遇 ,很多最难题的化学转化都在那里进行 ,这些工作通常由CMO来实现。
  二、CMO陆续造作能力持续加强
  显然 ,CMO的陆续造作能力在加强。很多精密化学品或造药领域的合同造作商提供各类陆续处置能力 ,蕴含从单一的活塞流反映器(PFRs)或陆续搅拌槽反映器(CSTRs)到更复杂的设备模式 ,如光化学或填充床氢化反映器 ,甚至在陆续流中进行萃取或结晶等分离操作的能力;蛐碜盍钊斯睦氖 ,一些CMO此刻在这些领域占有真正的能力 ,并且能够让客户在至少的投入中来开发和执行某些陆续造作过程。固然并非每个案例都是如此 ,但十年前的情况并非这样 ,其时大无数CMO要么尚未起头执行陆续造作 ,要么刚起头朝这个方向发展。
  是什么导致了CMO中陆续造作技术使用度的急剧变动?答案无疑是复杂的 ,但它注定蕴含造作商意识到这些技术的益处以及客户对陆续造作需要的增长。流动的最沉要益处没有扭转 ,但CMO似乎已经意识到他们必须提供陆续造作能力 ,不然就会将客户拱手送给竞争敌手。当然也不能忽视在监管领域产生的关于陆续造作适应性的变动。随着ICH Q13的最终确定 ,陆续造作过程若何开发以及若何与监管机构沟通的框架已经到位 ,对于“监管机构将若何处置我提交的陆续造作?”的忧郁削减了。
  三、陆续分离潜力巨大
  瞻望未来 ,所谓的“端到端陆续造作”的利益是有争议的(并且在被会商。。“端到端流程 ,甚至仅仅是链接在一路并同时运行的陆续造作流程(例如 ,活塞流反映器(PFR)和一个链接的分离单元操作)在行业中依然是相对不常见的。我们时时选择批次-流动混合模式 ,其中通常将反映部门进行独立的流动单元操作 ,随后的后处置工作以批次模式进行。当相邻的流动单元操作相链接时 ,进行这些操作的复杂性和挑战性就大大增长了 ,出格是若是这些过程在严格的质量约束下进行 ,如现行的cGMPs。
  然而 ,值妥贴心的是 ,在陆续分离单元操作中存在着巨大的潜力。像逆流萃取、薄膜蒸发或动力学节造结晶这样的陆续分离操作 ,在产量、安全性、去杂、资源利用等方面 ,相比批次操作的同类工艺 ,能够带来神奇的优势。只管很多化学家和工程师此刻已经学会了寻找执行流动反映的机遇 ,但在设计和贸易化新的合成时 ,也应该寻找可能存在的有利的流动化分离。相信流动分离能力将像流动反映单元操作一样遍及。
  四、三个值得关注的案例
  在2024年特刊中有很多值妥贴心的文章 ,但有三篇出格引起了赢多多把稳。很多团队描述了他们开发KRAS G12C抑造剂的步骤 ,这个以前无法成药的靶点已在肿瘤药物开发中变得普遍。很多幼分子抑造剂拥有一个密集官能化的联苯环系统 ,其中一些是阻转异构体。来自Genentech和Roche的一个团队(DOI:10.1021/acs.oprd.3c00164)描述了陆续流动技术在Grignard互换反映和随后的转金属化到芳基锌试剂的利用(Scheme 1) ,芳基锌试剂是形成联苯键的关键。陆续过程使得在更高温度下操作成为可能(-20℃vs-70℃) ,这是在现有设备中将陆续反映过程放大到贸易规模的一个沉要成分。陆续过程在公斤级规模上得到展示 ,并在随后的Negishi偶联反映后得到了72%的分离产率。

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形成N−N键可所以合成芳香杂环的有力步骤。来自 TCG GreenChem Inc. 的一个团队(DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00184)展示了利用多步陆续处置工艺从吡咯合成2-氰基吡咯(Scheme 2)。在陆续流动过程中 ,通过原位天生的氯胺 ,实现了吡咯的N-氨基化反映。在陆续流过程中 ,之前报路的用于氨基化的碱——氢化钠 ,被更安全的叔丁醇钾所取代。几项工艺安全改进被提及为这项工作的驱动成分 ,多步反映的最终产率为52% ,纯度高 ,检测了局优良。通过衔接蕴含分离步骤在内的多个单元操作 ,蕴含分离过程 ,能够同时实现一系列复杂的化学反映。从这个角度看 ,这项工作给人留下了深刻的印象。

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最后 ,Jiang及其同事披露了一个有趣的陆续反映器设计案例(DOI:10.1021/acs.oprd.3c00328)。他们构建了含八个迷你陆续搅拌槽反映器(mini-CSTRs)的一个系统 ,这些反映器可能进行垂直或水平流动 ,并内置了LED阵列 ,拥有搅拌和冷却职能(Figure 1)。这一反映器设计被证明除了通例催化剂表 ,还能够耐受固载催化剂的使用 ,如掺铀玻璃棉。在玻璃棉载体催化剂案例中 ,展示了至少12个循环的催化剂回收 ,且活性没有损失。该反映器经过了一些光化学利用的测试 ,蕴含氧化和酮羧化。这是一个通过反映器设计的改进若何进一步为陆续造作利用提供特定或特殊反映前提的例子。

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  随着流动化学和陆续处置技术的不休进取 ,其在化学合成领域的利用已经变得比以往任何时辰都越发主流。这一转变不仅提高了出产效能 ,降低了成本 ,还为解决复杂的化学问题提供了新的步骤。文章呼吁业界持续投资于技术创新和人才造就 ,以维持这一领域的竞争力 ,并等待未来的钻研可能进一步推动流动化学和陆续处置技术的发展 ,为化学合成带来革命性的变动。
  
       作为流动化学技术提供商 ,赢多多公司始终专一于微反映陆续流化学合成技术及仪器设备的研发与利用 ,其产品和解决规划宽泛利用于造药、精密化工、新能源、半导体等多个行业。公司不仅提供从尝试室到工业出产的全流程解决规划 ,还通过与清华大学等高校的合作 ,成立了流动化学利用开发尝试室 ,致力于将学术钻研成就转化为现实出产力。
  未来 ,赢多多将持续深耕流动化学领域 ,并拥抱AI等新兴技术 ,通过技术创新和人才造就 ,为行业的发展贡献自己的力量。与此同时 ,公司将以盛开的心态与学术界和产业界携手合作 ,共同推动陆续流技术在化学合成领域的利用与发展。

ABOUT期刊:Organic Process Research & Development
特刊主题:Flow Chemistry Enabling Efficient Synthesis 
2024出版日期:2024年5月17日
DOI:10.1021/acs.oprd.3c00483
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